导语
由于其重要的生物活性及出色的化学性质，喹喔啉酮和喹喔啉作为生物电子等排体,广泛存在于生物活性分子和功能材料分子。因此，喹喔啉酮的官能团化吸引了有机化学和药物合成研究者的广泛关注并被大量研究，尤其在3-位官能团化。然而，鲜有研究的喹喔啉酮2-位官能团化反应作为精准合成广泛存在于药物活性分子中的2-位喹喔啉衍生物的有效策略。因此，发展新的、高效绿色的喹喔啉酮2-位官能团化反应新方法具有重要意义。
近日，延安大学史时辉副教授采用电化学氧化诱导O-S自由基交叉偶联策略，在无催化剂、无外加氧化剂的条件下，取得喹喔啉酮区域选择性2-位官能团化反应新进展。相关研究成果以“Electro-Oxidation
Induced O-S Cross-Coupling of Quinoxalinones with Sodium Sulfinates for
Synthesizing 2-Sulfonyloxylated Quinoxalines”为题在线发表于国际化学领域经典期刊、自然指数期刊Chemical Communications（DOI: 10.1039/D2CC04524A）。
前沿科研成果
电化学促进选择性O-S交叉偶联反应合成2-磺酰氧喹喔啉
喹喔啉核心结构广泛存在于天然产物和众多药用活性分子之中，尤其是2-位取代的喹喔啉衍生物（图1）。作为喹喔啉生物电子等排体的喹喔啉酮，其3-位官能团化研究较为充分（图2a），而作为精准合成2-位官能团化喹喔啉生物活性分子的重要且有效合成策略的喹唑啉酮C2-O官能团化反应，则缺乏行之有效的绿色方法。此外，电氧化交叉偶联反应作为强有力的合成策略应用于构建碳-碳键、碳-杂键、杂-杂键。然而，由于易过氧化有效构建O-S键依旧是非常大的挑战。因此，发展高效、绿色的电化学氧化O-S键交叉偶联策略，并应用于喹喔啉酮2-位官能团化反应具有重要研究意义（图2b）。
图1. 代表性2-位官能团化喹喔啉活性分子（来源：Chemical Communications）
图2. 研究背景和反应设计（来源：Chemical Communications）
经过大量的研究，确立了在恒电流模式下，以+C/-Ni作阴阳极，电流密度13.3mA/cm2，四氢呋喃和水8/1作溶剂，反应4h为最优反应条件。在最优反应条件下，课题组对反应的底物普适性进行了研究。首先，研究者对喹喔啉酮进行考察，反应对富电子、缺电子、单取代、双取代、稠环及非稠环等底物均有很好的兼容性（图3）；然后，研究者对一些列的亚磺酸钠进行了考察，结果显示反应给电子、吸电子、杂环、稠环等底物均能顺利参与反应，而且反应对不同位阻取代的底物有着良好的兼容性（图4）。
图3. 底物拓展---喹喔啉酮（来源：Chemical Communications）
图4. 底物拓展---亚磺酸钠（来源：Chemical Communications）
为了进一步研究方法的实用性，作者尝试了一些药物活性分子的合成（图5）。在标准条件下合成的2-磺酰氧化喹喔啉酮通过Suzuki or Sonogashira偶联成功合成2-取代的喹喔啉生物活性分子。
图5. 生物活性分子合成（来源：Chemical Communications）
反应除具有通用性及实用性的优点外，还易于放大。研究者对3a和3k实施了克级实验，分别以72%（1.7299g）及79%（2.0754g）得到目标化合物3a和3k（图6）。
图6. 克级实验（来源：Chemical Communications）
最后，为了阐明反应机理过程，研究者进行了机理研究实验。在标准条件下，自由基捕捉剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO），2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）的加入后反应几乎完全被抑制（图7a）；加入4-叔丁基苯乙烯后，磺酰基自由基被捕获，得到化合物5，目标化合物3a为0%（图7b）。在标准条件下各种亲核试剂替代喹喔啉酮与对甲苯亚磺酸钠反应，亲核取代产物为0%，以4%得到自由基连终止产物7（图7c）。因此，机理研究实验表明该反应机理为自由基过程。电流开关实验表明，该反应仅在通电条件下发生（图7d）。
图7. 机理实验（来源：Chemical Communications）
循环伏安（CV）实验，不仅可以发现反应体系中可能存在的化学还原剂，而且可以更好地揭示电化学体系中的反应途径。如图8所示，背景曲线显示TBAB在1.49 V有氧化峰（黑色曲线），表明溴负离子被氧化为溴自由基；加入底物1a后，相比背景曲线有催化电流出现（橄榄绿色曲线），伴随着中间体B转化为中间体C（图9）；相比背景曲线，底物2a在0.76 V被氧化为磺酰自由基（红色曲线）；加入底物1a和2a后，与底物2a的CV曲线几乎一样（蓝色曲线）。
图8. 循环伏安实验（来源：Chemical Communications）
基于上述机理研究和相关文献报道，作者推测反应机理如下（如图9）：中间体B被阳极氧化产生的溴自由基氧化并转化为中间体C，并共振为中间体D，紧接着与阳极氧化产生的磺酰自由基A偶联得到目标化合物3（path I）；此外，中间体B与溴单质反应产生中间体E，随后在阴极被还原为中间体C，并共振为中间体D，随后与磺酰自由基A偶联得到目标化合物3（path II）。
图9. 可能的反应机理（来源：Chemical Communications）
总之，本研究采用可持续的电氧化诱导自由基交叉偶联策略，成功实现喹喔啉酮的区域选择性官能团化反应；为精准合成2-位官能团化喹喔啉衍生物提供了一种有效的合成方法；开启了喹喔啉酮以及苯并含氮杂环区域选择性官能团化反应研究的新篇章。
本工作得到了陕西省高层次人才项目、陕西省科学技术基金以及延安大学等的支持。延安大学为第一通讯单位，史时辉副教授与魏剑博士为本文的共同第一作者，史时辉副教授与张琰图教授为本文的通讯作者。
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史时辉副教授简介
史时辉，博士，副教授，硕士研究生导师，延安大学绿色有机合成药物研究中心首席专家。2008年6月在西安文理学院取得理学学士学位；2012年6月在兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室取得理学硕士学位，师从惠新平教授；2016年6月在巴黎第七大学取得博士学位，师从Prof. Michel DELAMAR（巴黎第七大学前校长）；2019年4月至2021年3月，北京大学药学院焦宁教授（北大博雅教授）课题组从事博士后研究工作，荣获博雅人才荣誉称号。随后进入延安大学开展独立研究工作，目前主要从事电/光诱导的新反应及药物合成相关研究工作，目前在Chem. Rev.、Chem.Commun.、Org. Lett.、Nat. Catal.、Chinese J. Chem.、Biosens. Bioelectron.等国际著名化学期刊发表SCI研究论文10余篇。先后入选国家建设高水平大学公派研究生项目，北京大学博雅博士后人才计划，陕西省省高层次人才引进计划“青年”。
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